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近期，浙江大学李浩然教授团队在催化氧化反应的选择性调控领域取得了重要进展，相关研究成果以“均相催化中溶剂簇的限域效应对氯化铜的分布及迁移性的影响”（Restricting Effect of Solvent Aggregates on Distribution and Mobility of CuCl2 in Homogenous Catalysis）为题，发表在著名催化类杂志《ACS Catalysis》上。
背景介绍
A. 醇溶剂中的溶剂簇结构
在实际溶液中，一方面要尽可能提高系统熵，即不按规则取向排布，另一方面要尽可能提高环境熵，即减小系统内能。在这两个驱动力的对抗下，溶液中会形成分子水平不均匀而宏观层面均匀的‘纳米簇’结构。因此，溶剂簇结构是热力学上推荐的溶液模型（J. Chem. Phys. 1945, 13, 507-532），尤其是对醇这样有分子间氢键作用的溶剂体系。
在过去的几十年中，通过X射线衍射谱、中子衍射谱、X 射线发射谱、小角和广角 X 射线散射谱（SAXS/WAXS）、分子动力学模拟等手段，研究者们提供了越来越多的关于醇或醇-水系统中分子聚集体存在的证据。现在普遍接受的醇的结构模型中包含有单体形式的醇分子和通过氢键结合的醇分子聚集体，其中醇分子聚集体的类型又包括线性聚集、环状聚集、以及支链聚集等类型（J. Phys. Chem. B 2007, 111, 1738-1751）。
▲图 1 Tieleman 课题组提出的正辛醇溶剂簇结构示意图
（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15085-15093）
虽然溶剂簇结构在醇等溶剂中已经被证实，但目前考虑到溶剂簇结构的研究工作还只限于理论研究以及溶液剪切粘度等性质的研究，很少有研究考虑溶剂簇结构对催化剂以及反应路径的影响。
B. 金属离子间的协同作用对催化反应选择性的影响
金属离子间的协同作用在金属酶中很常见，其中金属被多肽的空间位阻和配位作用稳定地限制，产生具有独特催化活性的结构类型（单核、双核或多核中心）。例如，具有单核铜中心的半乳糖氧化酶（GAO）催化攫氢反应（Chem. Rev. 2003, 103, 2347-2364），而酪氨酸酶（Ty）作为一种典型的双核铜中心的酶，可以催化苯酚氧化生成邻苯醌的反应（Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4077-4098）。现在对于均相金属催化剂中单核、多核的控制主要通过配体（通常是胺类配体）的配位作用和空间位阻来实现，而对于工业金属盐催化剂的认识基本也只有均相和非均相的区别。
研究出发点
本课题的研究是基于在 2,3,6-三甲基苯酚的催化氧化反应中发现的特殊溶剂效应，反应目标产物是 2,3,5-三甲基对苯醌（TMBQ），其为维生素E工业生产中的关键中间体。改变催化剂氯化铜的浓度（图2），我们发现在 3-己醇中可以有效地调控此反应主产物，但在乙醇中的反应路径则不会改变。结合电子顺磁共振谱（EPR）、SAXS/WAXS 和电导率测定等手段，我们发现 3-己醇中稳定的溶剂簇结构对 CuCl2 的分布和迁移均有很强的限域效应。
▲图2 乙醇和 3-己醇中氧化反应主产物随氯化铜浓度改变的变化（副产物为聚苯醚）
结果与讨论
A. 溶剂簇结构的表征及其对氯化铜分布的限域效应
SAXS/WAXS 常被用来研究溶剂中的簇结构，我们测得的乙醇和 3-己醇中的 SAXS/WAXS 谱如图3 所示，其中 1.4-1.6 Å-1 处的峰为碳链之间的 CHx-CHx 相关峰，0.6-0.8 Å-1 位置的峰为溶剂簇所对应的 O-O 相关峰，通过布拉格方程可以得到相应的 O-O 相关距离，即簇中心与簇中心羟基氧之间的距离。可以发现在 3-己醇中有很明显的簇结构，而在乙醇中则很不明显。
▲图3 乙醇和 3-己醇的小角和广角 X 射线散射谱（d = 2e/q）
使用 EPR 谱分析不同浓度氯化铜在两种醇中的分布，发现 10 mmol/L 氯化铜在有明显溶剂簇结构的 3-己醇中出现 Cu(II)-Cu(II) 间的自旋-自旋作用，表现为 1500 G 处半场线信号的出现，而乙醇中没有（图4）。根据 Eaton 公式（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6560-6567），半场线信号与正常跃迁信号间的强度比可被用来计算 Cu-Cu 相关距离。据此我们得到不同氯化铜浓度下的 Cu-Cu 相关距离，而且乙醇中氯化铜在高浓度下也出现了 Cu-Cu 相互作用（图5）。
▲图4 2 mmol/L 和 10 mmol/L CuCl2 在 3-己醇中(a)和乙醇(b)中的 EPR 谱（插图为半场线）
3-己醇中得到的 Cu-Cu 距离均小于 6 Å，而且其随着浓度的增大只略微减小。因此，氯化铜在 3-己醇中应该只能在一定距离范围内分布。而在乙醇中 Cu-Cu 距离随浓度的变化趋势与离子平均分布的理想状态趋势（图5 中虚线）比较接近。因此，乙醇中氯化铜的分布更倾向于均匀分布，而 3-己醇中 CuCl2 的分布是明显受限域效应影响的。
▲图5 通过 EPR 谱图中半场线信号得到的 Cu-Cu 距离
B. 溶剂簇结构对氯化铜迁移能力的限域效应
如表1 所示，CuCl2 在 3-己醇中的极限摩尔电导率（0.0028 mS·m2·mol-1）远远小于乙醇中的1.16 mS·m2·mol-1，首先想到可能是溶剂极性差异导致的，因为 3-己醇在 25 °C 下的介电常数为9.66，而乙醇的是 25.3。因此我们使用介电常数同样差很多的丙酮（21.01）和 3-甲基-2-丁酮（10.37），其由于没有羟基间的氢键而不存在溶剂簇结构。然而，这两个酮溶剂中测得的 CuCl2 极限摩尔电导率的差异远小于乙醇和3-己醇中的差异（表1）。
因此，除了介电常数的影响，3-己醇和乙醇中 CuCl2 电导率的差别还受到另一个重要因素的影响，即溶剂簇结构的影响。3-己醇中电解质如此小的解离度是受溶剂簇的限域效应影响，这种限域效应使得电解质解离出的阳离子和阴离子位于同一个溶剂簇极性区中，无法分开迁移，从而表现出很弱的离子性质。
▼表1 不同的醇和酮中的介电常数和氯化铜溶液极限摩尔电导率数据
C. 溶剂簇结构的限域效应对 Cu-Cu 协同作用的影响
CuCl2 在 3-己醇中的分布和迁移都受到溶剂簇的限域效应，只能分布在羟基极性区，而且难以自由迁移；但 CuCl2 在乙醇中更倾向于平均分布和自由迁移；这种分布和迁移的差异正是造成酚催化氧化反应中明显溶剂效应的原因。
我们用 CuCl-LiCl 催化剂体系来模拟 CuCl2 被还原形成的 Cu(I) 物种，进而研究不同浓度的 Cu(I) 分别在 3-己醇和乙醇中活化氧气产生的活性物种的信息。使用 EPR 分析不同浓度 Cu(I) 在 3-己醇和乙醇中与氧气充分反应后的活性中间体（图6）。在 3250 G 附近的峰为单核 Cu(II) 物种信号。而多核 Cu(II) 物种由于 Cu(II) 之间存在反铁磁性耦合，因而没有 EPR 信号。可以看到，3-己醇中2 mmol/L 的 Cu(I) 产生的单核 Cu(II) 物种信号最明显，比同一溶剂中 10 mmol/L Cu(I) 产生信号还要强。这说明 3-己醇中 10 mmol/L Cu(I) 氧化后主要形成的是 EPR 静默的双核或多核 Cu(II) 物种。然而在乙醇中，2 mmol/L 和 10 mmol/L Cu(I) 氧化后得到的 EPR 信号都没有明显的单核二价铜信号，说明在乙醇中这两个浓度下都主要形成双核或多核 Cu/O2 物种。
▲图6 乙醇和 3-己醇中 2 mmol/L 和 10 mmol/L 的 CuCl-LiCl 溶液氧化后的电子顺磁共振谱
这个结果可以完全解释我们的氧化反应：在 3-己醇中由于溶剂簇的限域效应，低浓度 CuCl2 在反应中通过单核 Cu/O2 物种氧化 2,3,6-三甲基苯酚产生聚苯醚，而高浓度 CuCl2 通过双核或多核的 Cu/O2 物种氧化 2,3,6-三甲基苯酚生成加氧产物——对苯醌；而在乙醇中，由于没有对氯化铜迁移的限域效应，无论高低浓度的氯化铜均能在反应过程中形成双核或多核的 Cu/O2 物种氧化 2,3,6-三甲基苯酚生成对苯醌。
D. 溶剂簇稳定性与反应调控能力间的关系
溶剂的 SAXS/WAXS 谱中 O-O 相关峰的峰宽可以代表溶剂簇的稳定性；而 2,3,6-三甲基苯酚的催化氧化反应中，10 mmol/L 和 2 mmol/L 氯化铜催化得到的 TMBQ 选择性之比可以代表相应溶剂中对反应的调控能力。我们通过拟合得到多种醇中 O-O 相关峰的峰宽，将其与 TMBQ 选择性的比值进行关联（图7），得到了很好的负相关关系。此结果再次验证了我们的猜想，即溶剂簇对催化剂的限域效应影响催化氧化反应路径。
▲图7 不同溶剂中 10 mmol/L 和 2 mmol/L 氯化铜催化下的 TMBQ 选择性之比（纵坐标），与拟合得到的溶剂 O-O 相关距离（横坐标）的关系
总结与展望
本课题通过 SAXS/WAXS 谱、电子顺磁共振谱和电导率分析，发现 3-己醇中存在的溶剂簇结构对 CuCl2 的分布和迁移能力有着很强的限域效应，而在没有稳定溶剂簇结构的乙醇中，CuCl2 几乎是均匀分布和自由迁移的。溶剂簇将氯化铜限域在 3-己醇中羟基聚集的极性区，使其表现出弱电解质的导电性质。当 3-己醇中氯化铜浓度增大时，其存在形式由单核形式转变为有协同作用的多核形式，使得其催化氧化 2,3,6-三甲基苯酚的反应路径由氧化聚合转为氧化加氧。而在对氯化铜没有明显限域效应的乙醇中，不同浓度的氯化铜催化反应得到的主产物总是 2,3,5-三甲基对苯醌（图8）。
▲图8 3-己醇中溶剂簇结构的限域效应对 2,3,6-三甲基苯酚催化氧化反应路径的影响
本课题研究中提出的溶剂簇结构对催化反应选择性的影响，是一种新型的溶剂效应，为以后催化反应机理及反应路径调控方法的探索提供了新思路。
课题组介绍
李浩然，浙江大学-新和成联合研发中心主任。其课题组主要从事绿色化学研究，尤其是空气氧化反应的工艺、机理、动力学及其催化剂、反应器设计。与同事一起先后完成了维生素 E、维生素 A、胡萝卜素、虾青素、紫罗兰酮、芳樟醇、柠檬醛、甲氧基丙烯等大型产业化项目，使我国维生素E、A 和芳樟醇、柠檬醛系列香料居世界前列。本研究内容为课题组酚类氧化反应机理研究中的一部分，系列研究工作还包含对 2,3,6-三甲基苯酚反应机理的研究（Molecular Catalysis 2019, 472, 10-16）、香兰素氧化反应催化剂设计（Molecular Catalysis 2018, 453, 121-131）、香兰素氧化反应中真正催化剂的表征（ACS Catal. 2018, 9103-9114，详见“打破常识！均相催化中非均相的活性组分”）等工作。欢迎对本课题组研究方向感兴趣的同学加入！