酶催化具有绿色、高效、高选择性等优点，被广泛应用于有机合成、药物化学、材料科学等领域。在传统的认知中，一种酶只能催化其天然反应，但近年的研究发现酶还具有催化多功能性，即能催化非天然反应。酶催化多功能性反应不仅加深了对酶催化本质的认识，更能为有机合成，特别是手性化合物的合成提供更多绿色环保的新方法。因此，设计开发更多的酶催化多功能性新反应，利用酶催化高效合成高附加值化合物具有重要的科学意义和应用前景。
浙江大学化学前瞻技术研究中心吴起教授团队设计了一种苯甲醛裂合酶（Benzaldehyde Lyase from Pseudomonas fluorescens biovar I: pfBAL）催化的分子内不对称Stetter反应，并将其用于手性苯并二氢吡喃酮衍生物的合成。成果以浙江大学化学系和化学前瞻技术研究中心为第一单位发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》期刊上，详见“Intramolecular Stereoselective Stetter Reaction Catalyzed by Benzaldehyde Lyase”（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9326–9329）。
苯甲醛裂合酶催化的天然反应是醛与醛之间的安息香类缩合，安息香缩合和Stetter反应具有相似的反应机理，氮杂环卡宾在碱性条件下能催化这两类反应。作者推测，如果底物能与焦磷酸硫胺素（ThDP）依赖型的酶相兼容，Stetter反应是能够实现的。作者首先选取了四种晶体结构明确且最为常用的ThDP依赖型的酶，利用分子动力学模拟底物与酶的结合情况，发现在pfBAL中，底物与酶活性位点的距离最近，可能具有最好的催化活性。进一步对pfBAL催化的分子内Stetter反应进行条件优化后，能得到91%的产率和98:2的e.r.值，转化数（TON）最高可达1000左右。在最优条件下，作者考察了底物结构对反应的影响，结果表明该酶催化反应具有较广的底物谱。最后，利用分子动力学模拟验证了产生手性的原因。与传统的化学催化相比，该酶催化体系具有条件温和、活性和立体选择性高等优点，为构建手性苯并二氢吡喃酮骨架提供了一种简便的方法。
图1、苯甲醛裂合酶pfBAL催化的天然反应和分子内Stetter反应
表1、苯甲醛裂合酶pfBAL催化分子内Stetter反应的底物谱
论文信息：
Intramolecular Stereoselective Stetter Reaction Catalyzed by Benzaldehyde Lyase
Xiaoyang Chen, Zhiguo Wang, Yujiao Lou, Yongzhen Peng, Qiaoyan Zhu, Jian Xu, Qi Wu
Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 9326–9329