在分子中引入氘原子在代谢组学、医学成像以及合成化学中的机理研究等方面都有重要应用。特别是在药物化学中，由于C-D键的化学键能比C-H键高，C-D键的引入能有效的调整药物分子的吸收、分布和毒理学性质，因此近年来氘代药物技术已经成为新药研发的一个重要途径。2017年，氘代丁苯那嗪获得FDA批准上市，更是极大地促进了氘代药物的发展。
传统的氘代方法通常依赖于化学催化。生物催化具有反应绿色、高效以及高选择性等优点，因此在合成化学领域得到了越来越多的应用。然而，到目前为止，生物催化氘代的方法还报道很少，仅有醇脱氢酶催化的生物还原氘代和芳香族L-氨基酸脱羧酶催化的芳香族氨基酸脱羧氘代等少数几种方法，但是分别存在需要化学计量的氘代辅酶、底物谱很窄等问题。最近，浙江大学化学前瞻技术研究中心吴起教授课题组报道了一种光敏脂肪酸脱羧酶催化合成氘代烷烃的新方法。他们利用近期发展的聚焦理性迭代定点突变（“Focused Rational Iterative Site-specific Mutagenesis” (FRISM)，见J. Am. Chem. Soc. 2019, 141,7934–7945）的策略，通过多样性的定向进化路线，对来源于小球藻（Chlorella variabilis）NC64A的脂肪酸光脱羧酶（CvFAP）进行蛋白质工程改造，显著提升了该酶对长链、中链、短链、手性、含有芳香环的大体积等多种羧酸的脱羧反应活性，在采用重水作为反应溶剂和廉价氘源的情况下成功实现了多种不同类型羧酸的脱羧氘代反应，以较高产率和氘代率合成了多系列氘代化合物。成果以浙江大学化学系和化学前瞻技术研究中心中心为第一单位发表在近日出版的《Nature Communication》期刊上，“Light-driven decarboxylative deuteration enabled by a divergently engineered photodecarboxylase”（Nat. Commun. 2021, 12, 3983）。
该研究建立了新型的光脱羧酶CvFAP催化氘代反应新方法，为新药研发、合成化学及生命科学研究领域提供了更好的酶催化剂，对酶催化应用的拓展具有重要意义。该工作得到国家自然科学基金委项目和国家重点研发项目的支持。
图1、CvFAP酶催化脱羧氘代反应机理，多样性定向进化路线，及其最佳突变株催化不同链长和大体积羧酸等各类底物的反应结果
论文信息：
Light-driven decarboxylative deuteration enabled by a divergently engineered photodecarboxylase
Jian Xu, Jiajie Fan, Yujiao Lou, Weihua Xu, Zhiguo Wang, Danyang Li, Haonan Zhou, Xianfu Lin & Qi Wu
Nature Comm., 2021, 12, 3983