烯烃的不对称氢化反应是制备手性化合物最高效的方法之一，在药物分子、农药、手性材料等领域有着广泛的应用。自从1968年Knowles使用手性双膦配体DIPAMP与铑催化脱氢氨基酸不对称氢化制备L-Dopa以来，这一领域一直受到化学家们的广泛关注。
由于官能团化烯烃双键周围有特定的配位基团可与中心金属配位以更好的活化烯烃双键，目前对于官能团化单一构型的不对称氢化反应或E/Z混合三取代烯烃的对映体汇聚式氢化反应已经有了较多的报道。而弱官能团化三取代烯烃由于没有相应的配位效应，针对弱官能团化三取代烯烃的不对称氢化的研究则相对较少。目前已有的报道中底物均为单一构型E或Z式弱官能团化三取代烯烃。此外，通过E式或Z式三取代烯烃不对称氢化得到的均为立体构型相反的手性氢化产物。常用的Wittig反应等制备烯烃的方法得到的均为混合烯烃，对于合成单一构型的弱官能团化三取代烯烃需要额外的步骤及更多的成本，在工业上对于混合的二取代、E/Z混合三取代烯烃一般均作为废物处理。1993年，Buckwald小组使用手性钛催化剂尝试E/Z混合三取代烯烃的不对称氢化反应，但没有取得很好的结果。实现弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的不对称氢化反应，则要解决以下挑战：1）催化剂要通过立体效应而不是配位效应来专一性的识别E式与Z式烯烃中的最适宜烯烃异构体；2）与催化剂不能很好配位的异构体其异构化速率要比直接氢化速率更快。迄今为止，对于弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的高对映选择性氢化反应仍然是一个挑战。因此，实现弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的对映体汇聚式氢化反应可以将混合烯烃废物利用起来，实现不对称催化反应中的“变废为宝”。
针对以上问题，化学系陆展课题组在设计适用于廉价过渡金属铁、钴手性含氮三齿配体及其应用的基础上，与洪鑫团队进行合作，成功的实现了弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的对映体汇聚式氢化反应。该工作利用小位阻亚胺吡啶咪唑啉钴催化剂与硅烷共催化的策略，反应体系中催化量的硅烷既可以稳定活性物种的存在，又可以参与氢化反应过程，通过异构化-氢化的反应模式实现了E/Z混合三取代烯烃的不对称氢化转化。该反应具有条件温和、操作简单、底物适用性广和官能团兼容性好等优点，一系列含有不同取代基的底物（包括二取代三取代混合烯烃和药物分子衍生物）均可以较好的参与该反应，以优异的转化率与对映体选择性得到手性烷基化合物。作者通过一系列的氘代实验研究来探究反应的机理。根据氘代实验中产物上氘原子的分布可知，三取代烯烃在反应过程中发生了明显的双键异构现象，作者推测，E/Z混合三取代烯烃的不对称氢化反应是经过烯烃的异构化再氢化的过程完成混合三取代烯烃的对映体汇聚式氢化转化。
综上所述，作者从配体设计的角度出发，通过调节配位上亚胺的位阻，设计合成了小位阻的亚胺吡啶咪唑啉钴催化剂，利用与硅烷协同催化的策略，实现了高对映选择性的弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的不对称氢化反应。通过该策略实现了一系列具有不同电子效应的、含氮、氧杂环底物的混合三取代烯烃的不对称氢化，并且在药物分子的衍生化当中也具有潜在的应用价值。
该成果近日以“Cobalt-Catalyzed Enantioconvergent Hydrogenation of Minimally Functionalized Isomeric Olefins”为题发表于Journal of the American Chemical Society上。中心博士后陆鹏博士、王洪亮博士为本文共同第一作者。本文的其他作者毛益辉（化学系19级硕博连读生）。浙江大学陆展教授、洪鑫研究员为本文共同通讯作者。该项目受到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、浙江省自然科学基金、北京分子科学国家实验室、浙江大学化学前瞻技术研究中心、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金、浙江大学能源清洁利用国家重点实验室以及中国博士后科学基金等经费资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c08525
课题组链接：https://person.zju.edu.cn/lu