自由基型不对称催化，因其经历高活性的类平面型自由基中间体，控制反应的立体选择性具有极大挑战。开发高效的手性配体及催化体系是实现高对映选择性自由基转化的一个主要策略。近日，陆展课题组利用其自主发展的特色NNN三齿CUT（chiral unsymmetric tridentate）配体实现了钴催化α-溴代酮的对映汇聚式Negishi偶联反应。其中对亚胺苯基噁唑啉苯基胺（IPOPA）配体上独特电子效应的修饰是实现该反应高选择性转化的关键。该体系官能团兼容性良好，可以容忍含有β-仲烷基、叔烷基取代及芳基邻氟取代等大位阻挑战性底物。作者对反应的催化循环进行较为详细的研究，并提出了金属钴（III）的还原消除步骤可能是反应的决速步骤。另外配体与中心金属形成的空间二面角可能是该反应能容忍大位阻底物的原因。相关成果最近发表在Journal of the American Chemical Society上（https://doi.org/10.1021/jacs.3c09807）。
α-芳基取代的手性酮是合成天然产物和药物分子的关键中间体。过渡金属催化的二级烷基亲电试剂与芳基金属试剂的对映选择性交叉偶联是构建C(sp3)-C(sp2)键的有效方法。为了构建具有叔碳手性中心的α-芳基酮，美国加州理工学院（Caltech）的Gregory C. Fu教授将PyBox和Box配体应用于镍催化不对称偶联反应，实现了高对映选择性的α-芳基酮的构建。但空间位阻较大的α-溴代酮，如具有邻位取代芳基或β -仲烷基和叔烷基的α-溴代酮的C-C偶联反应仍然具有很大挑战。
图1地球丰产金属催化的α-溴代酮对映汇聚式Negishi偶联反应
钴催化的交叉偶联反应已经成为构建碳-碳键的有力工具。然而，成功的钴催化对映选择性的交叉偶联反应非常有限，并且不对称钴催化偶联反应的机理研究也相对匮乏。陆展课题组建组以来一直致力于适用于丰产金属铁、钴的新型手性配体设计与合成，作者因此考虑将课题组发展的配体应用到不对称偶联反应中。
通过对配体库的初步筛选后，作者发现亚胺苯基恶唑啉苯基胺（IPOPA）配体对反应有一定的活性与选择性控制能力。在对配体位阻效应的简单改造和对配体电子效应的系统考察后，反应的化学选择性和对映选择性均得到提升。配体上吸电子基团的引入，大大加速了反应速率并提升了反应的化学选择性。确定了最优条件后，作者对底物进行了拓展，反应有较好的官能团容忍性，β-仲烷基和叔烷基的α-溴代酮及芳基邻氟取代的底物在该体系中均能高选择性地完成转化。反应也可以顺利放大至克级规模，反应产物也能转化为手性醇、胺、叠氮等多类化合物。
图2挑战性底物及官能团化底物
随后作者对反应的预催化剂进行了X-ray单晶衍射表征，单晶结构表明IPOPA钴络合物中两个六元环不在同一平面上，这与之前报道中的PyBox金属络合物不同，这种更加柔性的结构可能是该反应能容忍大位阻底物的主要原因。
图3 IPOPA-M和PyBox-M的对比
为了阐明可能的反应机理，作者进行了较为详细的机理探究。自由基捕获实验表明反应可能经历自由基中间态。动力学实验表明反应对于卤化物、锌试剂及钴催化剂均成一级反应。结合配体上吸电子效应越强反应速率越快的现象，作者提出还原消除可能是反应决速步骤。随后作者对电子效应不同的配体进行了氧化还原电位（C-V曲线）测试，并对不同配体催化反应的初始速率进行考察。实验结果表明配体的氧化电位和反应的初始速率呈一定的线性关系，这也佐证了作者对于还原消除是决速步骤的假设。
图4 配体的氧化还原电位对比
在机理实验及之前文献报道的基础上，作者提出了可能的反应机理，并通过对反应活性中间体的高分辨质谱检测进一步增加了提出机理的合理性。
图5 可能的催化循环
总之，陆展课题组报道了钴催化α-溴代酮与芳基有机锌试剂的对映汇聚式交叉偶联反应，以优异的对映选择性获得具有α-三级立体中心的手性酮化合物。芳基邻位氟取代的α-溴代酮和含有β-二级和三级烷基的大位阻底物在该体系中均能高选择性转化。独特的电子效应对CUT配体的修饰起到了关键作用，非C2对称的N,N,N三齿配体与中心金属形成的二面角可能是反应能容忍大位阻底物的主要原因，这也给配体的修饰与改造提出了一种思路。机理实验表明还原消除可能是反应的决速步骤。
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c09807
课题组链接：https://person.zju.edu.cn/lu