背景介绍:
烯基硫醚是一类重要的化合物，在抗生素药物、分析检测和功能材料等领域具有广泛的应用。以来源广泛且廉价易得的炔烃为氢硫基化原料合成烯基硫醚是一种有吸引力的方法。过去二十多年来，人们对炔烃的高选择性氢硫基化反应的兴趣日益浓厚，已经发展了一些有效的金属催化和光催化体系，但是目前合成支链型产物的方法仍然有限。受限于甲硫醇高毒、恶臭、低沸点与强配位性的不利性质，炔烃与甲硫醇的氢甲硫基化反应很少被探索；且仍然缺乏适用于多样性氢硫基化（烷基、芳基炔烃和烷基、芳基硫源之间的反应）的方法学，因此开发更通用的炔烃多样化氢硫基化反应仍然是可取的。
文章亮点:
最近，陆展课题组基于钴氢催化体系，以高产率和高区域选择性得到支链型烯基甲硫醚，该策略以对甲苯磺酰基掩蔽的亲电硫源为原料，避免了高毒恶臭的硫醇、硫酚的使用，还可以实现支链型烯基硫醚的多样化合成，反应条件温和无臭，官能团容忍性好。机理研究表明，炔烃插入钴氢物种后发生的亲电硫化是反应的决速步骤。
图文解读:
在以L1作为配体，OMTS（1,1,1,3,5,7,7,7-八甲基四硅氧烷）作为氢源，甲醇锂作为碱的条件下，炔烃可以与对甲苯磺酰基掩蔽的亲电硫源发生反应，以优异的收率和优异的支链型选择性获得目标产物。在该条件下对底物范围进行了考察，卤素、甲硫基、苄氧基、苯胺基、酯基、缩醛等官能团可以在反应中容忍，含有杂环结构（噻吩、吡啶）的炔烃也能够实现转化。除了芳基炔烃，反应同时也兼容烷基炔烃。反应对芝麻酚、萘普生、布洛芬等天然或药物分子结构都有很好的容忍性。对于内炔烃，反应也能够以E/Z = 1/4的选择性获得相应的烯基甲硫醚。
由于亲电硫源可以很容易地从醇、卤化物和二硫化物等转化获得，因此本文拓展了烯基硫醚的多样性合成，包括芳基、烷基炔烃与芳基、烷基硫源的四种组合。炔烃与由生物活性分子衍生得到的硫源之间的反应印证了该反应的普适性。
反应可以进一步放大到10 mmol级别。值得注意的是，亲电硫源的Ts基团可以以对甲苯亚磺酸锂的形式有效回收，并能通过两步转化再生为原料，体现了该策略的可持续性。产物3aa可以进一步衍生转化为多样的化合物。此外，鉴于硒与硫属于同族元素，且具有相似的电负性，该策略也可以用于合成支链型烯基硒醚。在研究过程中作者发现，支链型烯基硫醚对空气高度敏感，而这也解释了为什么前人文献中的支链型烯基硫醚1H核磁谱中常伴有杂质峰。这一性质启示了其在ROS探针领域潜在的应用价值。经探究发现，支链型烯基硫醚可以在充氮气手套箱中稳定储存。
为了阐明反应机理，作者进行了一系列机理探究。自由基捕获实验表明反应不经历自由基途径。氘代试验结果表明烯基钴物种发生了Crabtree-Ojima型异构化反应。测定的Hammett曲线呈现正斜率，说明决速步骤经历了负电荷积累。基于机理实验与文献报道，文中提出了可能的反应机理。
总之，陆展课题组报道了一种钴氢催化炔烃的支链选择性氢甲硫基化反应，该反应还可以实现支链型烯基硫醚的多样化合成，并与烯烃、酯、胺和芳基卤化物等官能团相容。对反应机理的初步研究为炔烃插入钴氢物种，然后与亲电硫源的反应提供了证据。支链型烯基硫醚的好氧氧化研究揭示了文献中的盲点。关于烯基硫化物的合成和应用的进一步研究正在进行中。
化学系博士生应佳乐（2024级转博生）为本文的第一作者，陆展教授为通讯作者，谭燕（2022级硕士生）完成了部分底物的合成。感谢课题组其他成员对课题开展提供的帮助。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目的大力支持。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52249-x
课题组链接：https://person.zju.edu.cn/lu
陆展 教授
陆展教授，浙江大学化学系博士生导师（https://person.zju.edu.cn/lu），兼任浙江大学化学前瞻技术研究中心（http://www.zjunhu.zju.edu.cn/）独立PI。